·X连锁低磷性佝偻病是一种X染色体显性遗传的佝偻病，由血液中成纤维细胞生长因子23（FGF23）过高导致，发病率可达1/20000。现有以补磷为主的方法不能治本。2018年4月18日，FDA正式批准单克隆抗体药物Burosumab用于治疗1岁及以上X连锁低磷性佝偻病。这一药物通过直接中和血液中过高的FGF23来改善XLH相关的磷酸盐代谢，达到治本效果。从发现病因到临床治疗，经历20余年，是罕见病治疗史上又一优秀案例。
2020年的东京残奥会是历史上首届延期举行的残奥会，且全部采用无观众的比赛方式举办。虽然开赛前有很多批评的声音，但赛场上运动员们展现出的体育精神还是感动了全世界屏幕前的观众。中国作为传统乒乓球强国，在残奥会赛程中硕果累累。在女乒团体赛中，中国的两位选手赵小静、熊桂艳和巴西的三位选手Bruna Alexandre、Danielle Rauen、Jennyfer Parinos 并列女子团体C9-C10级铜牌。
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残奥会的乒乓球比赛是按照身体障碍分级的：其中C1-C5为轮椅级别，C6-C10为站立级别。根据规定，C9-C10级的运动员的双腿或执拍手有损伤，或非执拍手严重受损，除此以外，亦包括身材矮小的运动员。
来自巴西的铜牌获得者Jennyfer Parinos 就是这样一位身材矮小的运动员，她并非由于受伤致残，而是患有先天性疾病。1996年出生的她在1岁半学走路时开始感到剧痛。家人寻医问药，试图找到这种持续剧痛的病因。在辗转问诊了19位骨科大夫之后，医生发现她患有低磷血症，最终确诊她得了一种罕见遗传病：X连锁低磷性佝偻病（X-Linked Hypophosphatemia，XLH）。
Jennyfer Parinos，2021年东京残奥会女乒铜牌获得者。图片来源：[1]想要认识XLH这种疾病，需要先了解磷酸盐在人体的作用。磷是人体中第二丰富的矿物质。在溶解状态下，磷酸盐是体液中用于维持稳态的主要成分。在结晶状态下，磷酸钙晶体是骨骼的主要组成成分，体内超过八成的磷与钙结合，沉积在骨中。机体对磷酸盐的吸收主要在肠道进行，肠道对磷酸盐的主动吸收依赖于维生素D。而机体对磷酸盐的排出主要通过尿液，为防止排出的磷酸盐过量，在肾小管通过磷酸盐转运蛋白对磷酸盐进行重吸收。通过调节吸收与排出，机体可维持体液中的适宜磷酸盐浓度。若无法维持这一浓度，会导致骨中发生矿化的可用磷酸盐降低，在儿童期，会导致佝偻病、肌无力、及牙齿坏死；在成人期，会导致骨软化症。体液中磷酸盐的平衡由一系列因子调节，包括促进肠道磷吸收的维生素D，减少肾脏磷重吸收的甲状旁腺激素，以及成骨细胞分泌的、能够同时减少肠道磷吸收以及减少肾脏磷重吸收的成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor, FGF23）[2]。大众对维生素D缺乏的佝偻病比较了解，但遗传因素导致的佝偻病则知之甚少。X连锁低磷性佝偻病就是一种X染色体显性遗传的佝偻病，由血液中FGF23过高导致，发病率可达1/20000。
FGF23过高导致的佝偻病可能有多种遗传机制。位于X染色体上的金属蛋白酶PHEX基因在骨骼和牙齿组织中表达，其突变可能抑制了FGF23的降解，从而导致循环中FGF23水平增高，引发X连锁低磷性佝偻病。另有一类常染色体显性遗传的低磷性佝偻病，是由FGF23切割位点的致病突变引起，这导致FGF23不能被切割，进而促进FGF23的循环水平增高。还有一类常染色体隐性遗传的低磷性佝偻病，其中的一些亚类也与FGF23的修饰有关。这些遗传上看似很不同的疾病在病因和结局上殊途同归，即FGF23的过高表达导致遗传性的低磷性佝偻病。因此，研究FGF23对于我们理解这类疾病具有重要意义。
FGF23是一种骨源性降磷因子，主要作用于肾脏促进磷酸盐排泄，同时抑制活性维生素D的生成。FGF是一个庞大的家族，具有22个成员，结合在四个受体上。FGF23属于内分泌亚家族成员，发挥着重要的内分泌活性。有趣的是，FGF23虽然也结合在这些受体上，但产生和其他成员截然不同的生理学功能。近期温州医科大学与国际团队合作发表于Nature的研究发现，不同于FGF家族其他成员，FGF23在近端小管细胞与初始受体结合时需要与α-Klotho（一种调节磷、钙与维生素D的蛋白）形成三元结构，再进行与另一受体的异二聚化以激活下游信号通路，解释了FGF23发挥作用的结构特殊性[3]。
根据上述疾病机理，若能够及时发现疾病，可以通过频繁口服磷酸盐和大剂量的骨化三醇（Calcitriol，维生素D的活性形式）来增进血磷浓度，缓解疾病进展。这是当前使用的常规疗法。患儿的身高和发育速度在治疗后可显著改善，但效果是有限的，患儿往往达不到正常身高。治疗也可能导致一些副作用如肾结石、高血压和电解质异常等。若发现不够及时，会导致显著的骨骼发育异常。在最近的调查中显示，63%的患儿股骨弯曲，72%的患儿胫骨弯曲[4]。对于病情严重的患儿，需要使用截骨术进行矫形。在儿童期越早开始治疗，成年后观察到的临床症状就越轻。所以，X连锁低磷性佝偻病，以及其他遗传相关的低磷性佝偻病，是一类可治疗的遗传病，需要早诊断、早治疗。
一名16岁X连锁低磷性佝偻病的女性。a：16岁时的双腿表现。b：对左右双腿分别进行截骨，并使用外固定器固定。c：最后一次外科手术后5年，患者25岁的双腿表现。患者满意度高，日常活动量高，无关节或肌肉疼痛，肢体对齐良好。图片来源：[5]虽然如此，现有的以补磷为主的方法仍不能治本。美国印第安纳大学的Michael J. Econs博士在1995年发现XLH与PHEX 基因突变有关，1999年他们又进一步发现常染色体显性遗传的低磷性佝偻病也与FGF23有关。2002年，印第安纳大学将这一靶点授权日本麒麟控股下属的药企协和麒麟（Kyowa Kirin），开发FGF23的靶向药物。2009年，一种单克隆抗体药物（遗传病都是因为某个基因变异导致蛋白出问题所致，单克隆抗体是通过特定白细胞克隆出的细胞谱系产生的抗体，能够结合特定的蛋白，让它失去功能）被研发出来，并在印第安纳大学开展实验。2011年开始，这种单抗药物Burosumab 在美国和加拿大正式开始临床试验。2018年4月18日，由于临床试验体现出的良好效果，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Burosumab用于治疗1岁及以上X连锁低磷性佝偻病，商品名 CRYSVITA。这一药物通过直接中和血液中过高的FGF23来改善 XLH 相关的磷酸盐代谢，达到了治本的效果。从发现病因到临床治疗，经历20余年，是罕见病治疗史上又一优秀案例。Burosumab的剂量由患者体重和空腹血清磷酸盐浓度决定。儿童每两周皮下注射一次，成人每四周注射一次。该方法疗效较常规疗法好，副作用小，用药方法简单。目前主要问题是该药花费很高，若常规疗法有效，不建议将其作为一线治疗方案。在我国，Burosumab 也被快速引进。2018年，国家卫生健康委员会等联合制定了《第一批罕见病目录》，低磷性佝偻病被收录其中，为医疗药品审批提供了重要参考。2021年，Burosumab正式获得国家药品监督管理局批准上市，它的中文名叫麟平（布罗索尤单抗）。
Michael J. Econs教授在2014年为患者互助组织演讲，展示收集XLH家系样本的历史。图片来源：[6]除了疾病之外，建议对患有该病的患者开展遗传咨询及孕前、产前的检测，并对受影响的家庭的新生儿开展检测，尽早诊断病情。在欧美国家，XLH有多个患者互助组织，如http://xlhalliance.org等，患者可以在这里分享实用信息和教育材料。近年来国内也出现了一些利用微信等平台开展的患者互助组织，如“磷聚力量”等。对于患儿来说，家庭的支持、社会的关爱、和医疗团队的协助都是重要的。Jennyfer的妈妈在写给巴西总统的信中描述，在学校里，由于疾病带来的运动障碍，Jennyfer跟不上她的同学们，没法与他们一起上体育课。但Jennyfer仍热爱运动，并在医生的建议下和家人一起努力寻找适合自己的运动方式。她尝试过游泳，但经常抽筋[7]。据Jennyfer自己回忆：“2009年，我13岁的时候，我的生活被改变了。” 命运为Jennyfer打开了一扇窗，她的邻居恰巧是2008年参加过北京残奥会的乒乓球女运动员Carolina Maldonado。她们在运动室相遇，Carolina成为了Jennyfer的乒乓球老师。有了这样一位优秀的老师带领，Jennyfer爱上了这项运动，进入俱乐部开始训练。这位在学校里很害羞的女孩却在乒乓球桌前展现出了过人的天赋、积极的竞争心态和强大的自信，并一发而不可收，成为了一名职业选手，在2013年17岁时被选入巴西国家队。在圣保罗圣卡萨医院运动医学团队的陪伴下，Jennyfer不断刷新战绩，目前她在C9级别中排名世界第7。她对病友的忠告是：“不要限制你的生活方式。”
（作者杨云龙，系复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系研究员、副主任。任卡娜，系复旦大学临床八年制本科生。疾病不断地改变着每个人的人生轨迹。但除了医生与医学研究者，人们很少有机会了解各式各样的疾病。“识病寻源”专栏将以一文一病的形式，介绍对疾病的认识进程，疾病的病因及其治疗。跟随医学科学的进步，理解现代医学。）
参考文献：
1. Ferraz, R. A TRAJETÓRIA DA MESA-TENISTA JENNYFER PARINOS: DA INFÂNCIA AO DIAGNÓSTICO. 2021; Available from: https://jornalistainclusivo.com/mesa-tenista-jennyfer-parinos.
2. Kinoshita, Y. and S. Fukumoto, X-Linked Hypophosphatemia and FGF23-Related Hypophosphatemic Diseases: Prospect for New Treatment.Endocr Rev, 2018. 39(3): p. 274-291.
3. Chen, L., et al., Structural basis for FGF hormone signalling.Nature, 2023.
4. Skrinar, A., et al., The Lifelong Impact of X-Linked Hypophosphatemia: Results From a Burden of Disease Survey.J Endocr Soc, 2019. 3(7): p. 1321-1334.
5. Trombetti, A., et al., Interdisciplinary management of FGF23-related phosphate wasting syndromes: a Consensus Statement on the evaluation, diagnosis and care of patients with X-linked hypophosphataemia.Nat Rev Endocrinol, 2022. 18(6): p. 366-384.
6. Inc., X.N. Midwest XLH Day 2014 Dr. Michael J. Econs, M.D Glenn W. Irwin, Jr. Professor of Endocrinology and Metabolism and Division Director: Endocrinology and Metabolism, Indiana University School of Medicine. XLH: A Brief History From VDRR to XLH to FGF23. 2015; Available from: https://www.youtube.com/watch?v=bDdgjlgbO7o.
7. Simões, A.P. Agradecimento de uma família Campeã. 2021; Available from: https://www.anapaulasimoes.com.br/nossos-artigos/agradecimento-de-uma-familia-campea/.
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